Gene 'arquiteto' do coração revela nova origem para defeitos cardíacos congênitos

DNA: estudo mostra que o gene TBX5 ajuda a organizar a estrutura tridimensional do material genético durante a formação do coração (Montagem EXAME/Canva)

Um gene já conhecido por seu papel no desenvolvimento do coração desempenha uma função ainda mais importante do que se imaginava. Pesquisadores descobriram que o TBX5 , associado às cardiopatias congênitas , também atua como um organizador da estrutura tridimensional do DNA nas células cardíacas. Quando apenas uma de suas duas cópias deixa de funcionar, essa arquitetura pode se desorganizar, comprometendo a ativação de genes essenciais para a formação do coração .

Os resultados, publicados na revista Science , ajudam a explicar por que a perda de apenas uma cópia funcional do TBX5 pode causar defeitos cardíacos congênitos, mesmo quando a outra permanece ativa.

As cardiopatias congênitas são as malformações congênitas mais frequentes e afetam cerca de um em cada 100 recém-nascidos. Em parte dos pacientes, elas estão associadas a alterações no TBX5 , um gene fundamental para o desenvolvimento cardíaco .

Até agora, os cientistas sabiam que ele regulava a atividade de diversos genes envolvidos na formação do coração. O novo estudo mostrou que sua função vai além: o TBX5 também ajuda a organizar fisicamente o genoma dentro das células.

Embora seja frequentemente representado como uma sequência linear , o DNA se dobra de forma altamente organizada no núcleo celular. Esse arranjo aproxima genes e regiões reguladoras, permitindo que eles sejam ativados no momento adequado durante o desenvolvimento embrionário. Segundo os pesquisadores, o TBX5 é uma das proteínas responsáveis por manter essa organização.

Para investigar esse mecanismo, a equipe transformou células-tronco humanas em células musculares cardíacas . Em seguida, comparou células com duas cópias normais do TBX5 - com apenas uma cópia funcional e sem o gene.

Com técnicas de mapeamento tridimensional do DNA e modelos computacionais capazes de analisar milhões de dados obtidos em milhares de células individuais, os pesquisadores observaram que a redução dos níveis de TBX5 provoca um colapso progressivo da arquitetura do genoma.

As alterações atingiram diferentes níveis dessa organização, incluindo compartimentos, domínios e alças de cromatina, estruturas responsáveis por aproximar genes de seus elementos reguladores. Quanto menor a quantidade da proteína, maior foi a desorganização observada.

Os resultados também mostraram que reduzir os níveis de TBX5 pela metade já é suficiente para comprometer o dobramento adequado do DNA e contribuir diretamente para o surgimento de defeitos cardíacos .

O estudo revelou que o TBX5 atua como uma espécie de guia para a coesina , complexo proteico responsável pela formação das alças de cromatina. Essas alças aproximam regiões distantes do DNA e permitem que genes essenciais ao desenvolvimento cardíaco sejam ativados corretamente.

Quando há pouca proteína TBX5, a coesina deixa de ser direcionada aos locais adequados.